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2000年，陳慧珊推出首張同名專輯。2000年，參演的電視劇《妙手仁心Ⅱ》和《創(chuàng)世紀(jì)Ⅱ》播出。2001年3月，憑借電視劇《妙手仁心Ⅱ》和《創(chuàng)世紀(jì)Ⅱ》奪得壹周刊電視大獎十大藝人第一位，這是陳慧珊連續(xù)3年榮登十大電視藝人榜首，并奪得“ONKYO聲、色、藝俱全藝人大獎”；6月，推出第二張個人專輯《自在》。2002年，參演電視劇《絕世好爸》，憑借高佩怡一角奪得TVB萬千星輝賀臺慶最佳女主角獎[；11月，發(fā)行第三張專輯《愛得起》。2003年10月，與吳鎮(zhèn)宇、馬德鐘主演電視劇《沖上云霄》，飾演機(jī)艙服務(wù)員樂以珊，奪得Astro華麗臺電視劇大獎我的至愛女主角。2004年，陳慧珊離開無線電視。2006年，陳慧珊作為《細(xì)說名城》的主持人重返無線電視。 2009年7月，陳慧珊出演時裝電視劇《搜下留情》，與馬德鐘、陳敏之等共同演出，于2010年播出。2010年4月，在中國內(nèi)地劇《杜拉拉升職記》中出演玫瑰一角。 2013年4月，陳慧珊重返無線電視，演出無線電視重頭劇；曾志偉監(jiān)制的《女人俱樂部》，并于劇中擔(dān)任第一女主角。2015年3月，陳慧珊和黃智賢搭檔出演TVB新劇《波士早晨》，飾演一個全能秘書。個人生活，陳慧珊2006年與經(jīng)理人鐘家鴻在美國秘婚，2007年懷孕后宣布息影，育有一女兒鐘律然 。2012年4月，陳慧珊老公鐘家鴻宣布破產(chǎn)，陳慧珊全面復(fù)出。陳慧珊已考入香港大學(xué)修讀英文碩士，希望以后有機(jī)會在教育方面做貢獻(xiàn)。